Antivirale Wirkung von Quercetin und verwandten Verbindungen

von Mehdi Chaabi, PhD

Am 11. März stufte die Weltgesundheitsorganisation COVID-19 als globale Pandemie ein. Bis zum 31. März 2020 waren über 850.000 Personen in 202 Ländern von dem Coronavirus betroffen, das bis zu diesem Zeitpunkt rund 42.000 Menschenleben gekostet hatte. Die Zahl der neuen Fälle und der Todesopfer aufgrund des Coronavirus nimmt exponentiell zu.

Viele Forscher und biopharmazeutische Unternehmen auf der ganzen Welt suchen im Wettlauf gegen die Zeit nach einem effizienten Mittel, um diese Pandemie in den Griff zu bekommen. Zu ihnen gehört Dr. Michel Chrétien, Leiter einer Forschungsgruppe am Montreal Clinical Research Institute (IRCM), der den Einsatz einer Verbindung auf Pflanzenbasis mit dem Namen Quercetin zur Behandlung von COVID-19 vorschlug. Wie kürzlich bekannt wurde, wird das Team von Dr. Chrétien außerdem in enger Zusammenarbeit mit den chinesischen Gesundheitsbehörden die Supervision von klinischen Versuchen übernehmen, um den Einsatz von Quercetin an Patienten in China zu testen.^[1]

Dieser Überblick zeigt die neusten Erkenntnisse zu der antiviralen Wirkung von Quercetin. Quercetin hat in der Tat in der letzten Zeit wegen der festgestellten antiviralen Wirkung starkes Interesse geweckt. Die wissenschaftliche Literatur zeigt, das Quercetin seit über 15 Jahren als potenzielles antivirales Mittel erforscht wird. Dieser Artikel fasst die bekannte Pharmakologie und die Wirkmechanismen von Quercetin sowie die Nachweise bezüglich seiner antiviralen Wirkung zusammen. Es sei darauf hingewiesen, dass hochreines Quercetin im Jahr 2010 den Status GRAS (Generally Recognized As Safe - Allgemein als sicher anerkannt) erhielt.^[2]

Pharmakologie und Pharmakokinetik

Quercetin (3,5,7,3',4'-Pentahydroxyflavon) ist ein polyphenoles Flavonoid, das in verschiedenen Pflanzen vorkommt, insbesondere in Zwiebeln, Heidelbeeren, Grünkohl, Cranberry, Brokkoli und Grüntee. Den Flavonoiden werden in der Pflanzenkunde viele Rollen zugeschrieben, so binden sie als Radikalfänger freie Radikale^[3] und regulieren die Enzymaktivitäten. Darüber hinaus wirken sie antibakteriell und antiviral^[4], unter anderen auf pathogene Bakterien, Viren und Parasiten der Gattungen Plasmodium, Babesia und Theileria.^[5]

Pharmakologisch wurde Quercetin im Hinblick auf seine blutdrucksenkende^[6] sowie seine antiproliferative und antiinflammatorische ^[7] Wirkung und weitere Eigenschaften untersucht.

Quercetin weist nur eine geringe Wasserlöslichkeit auf und wird häufig als Quercetin-Glykosid mit Glykosylgruppen stabilisiert, die während des Verdauungsprozesses freigesetzt werden. Der Verzehr von Quercetin zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit verbessert seine Absorption^[8]. Weiterhin wurde festgestellt, dass Vitamin C die Absorption von Quercetin fördert und die Konzentration von Plasma-Quercetin im Blut erhöht^[9]. Die Daten weisen darauf hin, dass sich Quercetin vorzugsweise in den Lungen, der Leber, den Nieren und dem Dünndarm konzentriert, während das Niveau im Gehirn, Herz und in der Milz geringer ist.^[10]

Präklinische Daten zur antiviralen Wirkung

Die Ergebnisse von In-Vitro-Untersuchungen verweisen darauf, dass Quercetin inhibitorisch auf die Virus-Replikation von Influenzaviren, Parainfluenzaviren, respiratorischen Synzytial-Viren sowie Adenoviren und Rhinoviren wirken kann^[11]. Kinker beschreibt die Aktivität von Quercetin als Einwirkung auf drei Phasen der Virus-Replikation^[12]:

1. Quercetin blockiert die Endozytose (Aufnahme des Virus in die Wirtszelle) durch Inhibition der Phosphoinositid-3-Kinasen (PI3-Kinase).

2. Quercetin blockiert die Transkription des viralen Genoms, durch Inhibition der RNA-Polymerase und der viralen Protein-Translation durch Förderung der Spaltung des eukaryotischen Traslations-Initiationsfaktors 4G (eIF4G).

3. Quercetin erhöht die Ausscheidung von Viren, indem es die mitochondriale antivirale Immunantwort fördert.

Bei einer Tierstudie zur Influenza-Infektion (H3N2) wurde der Ausbruch der Infektion mit einer signifikanten Abnahme der Katalasekonzentration in den Lungen, einer Verringerung von Glutathion und Superoxid-Dismutase (Antioxidantien) in Verbindung gebracht. Die Supplementation von Quercetin zeitgleich mit der Inokulation mit dem Virus hatte eine bedeutende Zunahme der Konzentrationen dieser Antioxidantien in der Lunge zur Folge^[13]. Eine vergleichbare Studie ergab, dass Quercetin eine schwache bis moderate Schutzwirkung auf die Lungenmorphologie ausübte und die Anzahl der infiltrierenden Zellen spürbar abnahm.^[14]

In-Vitro- und Tierversuche lassen eine vielversprechende antivirale Wirkung im Zusammenhang mit Quercetin vermuten. Quercetin scheint in-vitro und/oder in-vivo antivirale Wirkung gegen zahlreiche Stämme von Influenza-Viren, das Middle East respiratory syndrome-Coronavirus (MERS-CoV), das mit dem Schweren Akuten Atemwegssyndrom assoziierten Coronavirus (SARS-CoV), das Murine Coronavirus, Dengue-Virus, Hepatitis B Virus (HBV), Epstein-Barr-Virus (EBV), Zika -Virus und das Ebola-Virus zu haben. Weiterhin scheint Quercetin inhibitorisch auf das frühzeitige Eindringen des Virus in die Zellen und die virale RNA-/Genom-Replikationzu wirken sowie die mit der Infektion einhergehende Inflammation zu verringern.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Quercetin wirkt inhibitorisch auf das P450 CYP3A4 Enzymsystem^[15] und kann die Pharmakokinetik anderer Substanzen beeinträchtigen, einschließlich der Medikamente, die über dieses System metabolisiert werden. Personen, die regelmäßig Medikamente einnehmen, insbesondere solche mit einem engen therapeutischen Fenster, sollten vor der Einnahme ihren Gesundheitsdienstleister konsultieren. Es wurde festgestellt, dass Quercetin die antimikrobiellen Effekte verschiedener Antibiotika und Antimykotika verstärkt, einschließlich der Mittel gegen Staphylococcus aureus, multiresistente E.coli und fluconazol-resistente Candida tropicalis Stämme.^[16] Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass Quercetin kompetitiv an bakterielle DNA-Grynasen andockt, weshalb es bei Behandlungen mit Fluorchinolonantibiotika (z.B. Iprofloxacin und anderen auf „-floxacin“ endenden Medikamenten) kontraindiziert ist.^[17]

Klinische Versuche

In einer randomisierten, doppelblinden und Placebo-kontrollierten Studie wurde die Wirkung von zwei Dosen Quercetin auf eine virale Infektion der oberen Atemwege an einer großen bevölkerungsrepräsentativen Stichprobe im Alter zwischen 18 und 85 Jahren untersucht^[18]. Insgesamt bekamen 1.002 Teilnehmer nach dem Zufallsprinzip 12 Wochen lang 500 oder 1.000 mg/Tag bzw. Placebo verabreicht. Zwar konnten keine allgemeinen Wirkungen festgestellt werden, doch zeigte die Analyse einer Untergruppe von Personen im Alter von über 40 Jahren und mit nach ihrer Selbsteinschätzung guter Kondition (n = 325), dass bei den Personen, denen 1.000 mg Quercetin verabreicht wurde, im Vergleich zu der Placebo-Gruppe eine signifikant geringere Schwere der Infektion der oberen Atemwege (36% geringer, p = 0,020) und weniger Erkrankungstage (31% weniger, p = 0,048) feststellbar waren.

In einer randomisierten, doppelblinden und Placebo-kontrollierten Studie wurden die Pharmakokinetik und die Veränderungen der immunologischen Biomarker im Hinblick auf die Verabreichung einer pflanzlichen Formel mit Quercetin untersucht ^[19]. Bei dieser Studie wurden insgesamt 48 übergewichtige oder fettleibige Frauen mittleren Alters 10 Wochen lang mit einer bioflavonoidreichen pflanzlichen Formel oder Placebo behandelt. Die pflanzliche Formel umfasste 1.000 mg Quercetin, 400 mg Isoquercetin, 120 mg Epigallocatechingallat (EGCG) aus Grüntee-Extrakt, 400 mg n3-PUFAs (mehrfach ungesättigten Omega-3 Fettsäure mit 220 mg Eicosapentaensäure [EPA] und 180 mg Docosahexaensäure [DHA]) aus Fischöl, 1.000 mg Vitamin C, 40 mg Niacinamid und 800 µg Folsäure. Zu Behandlungsbeginn und nach 10 Wochen wurden Blutproben entnommen. Die Ergebnisse zeigten, dass die Supplementation den Serum-Quercetinspiegel fast vervierfacht hatte (388%). Auch wenn beim C-reaktiven Protein, einem Marker für akute Entzündungen, keine Modifikationen festgestellt werden konnte, zeigte die Gene Set Enrichment Analysis (Gen-Set-Anreicherungsanalyse), dass in der Gruppe der Verabreichung der pflanzlichen Formel im Vergleich zu der Placebo-Gruppe eine Heraufregulierung von Genen vorlag, die mit interferoninduzierter antiviraler Wirkung assoziiert werden.

In einem Phase-I-Versuch wurde die potenzielle antivirale Wirkung von Quercetin an Patienten mit einer durch das Hepatitis C-Virus (HCV) hervorgerufenen Hepatitis C erforscht.^[20] Es handelte sich dabei um eine Studie mit stufenweise erhöhter Dosierung, mit der an 30 unbehandelten Patienten mit chronischer HCV-Infektion die Sicherheit festgestellt und die Wirkung auf die virale Belastung beschrieben werden sollte. Die Ergebnisse zeigten, dass Quercetin bei allen Patienten sicher war. Bei den Leberenzymen (Aspartat-Transaminase und Alanin-Transaminase) wurden keine Modifikationen festgestellt. Acht von 30 Patienten zeigten jedoch eine „klinisch aussagekräftige“ Abnahme der viralen Belastung.^[21] Darüber hinaus ließ sich bei Patienten mit einem geringeren Verhältnis von Plasma-Quercetin im Vergleich zur Dosis auch eine abnehmende Tendenz im Hinblick auf HCV feststellen. Die Forscher kamen zu dem Ergebnis, dass die Daten einiger Patienten auf antivirale Wirkung schließen ließen.

Eine pflanzliche Formel mit Quercetin wurde bezüglich ihrer Wirkung bei Patienten mit durch das Herpes-Simplex-Virus hervorgerufenem oralem Herpes getestet^[22]. Mittels retrospektiver Analyse wurden die Daten von 68 behandelten Patienten analysiert. Den Patienten wurden 36 Monate lang zwischen einer und vier Kapseln pro Tag verabreicht. Die pflanzliche Formel umfasste fünf Inhaltsstoffe: 100 mg Quercetin, 150 mg Grüntee-Extrakt, 50 mg Zimt, 25 mg Süßholz und 100 µg Selen. Die Patienten wurden mit den zu Beginn durchgeführten Untersuchungen (n = 56) sowie den Untersuchungen der nicht behandelten Gruppe (n = 12) verglichen. Die Formel wurde als „bei 89,3% der Teilnehmer wirksam“ bewertet: Die Behandlung reduzierte die durchschnittliche Anzahl der Krankheitsausbrüche von 6,0 und 3,6 in den Kontrollgruppen auf 2,0 in der behandelten Gruppe (p < 0.0001 und p = 0,07). Die Behandlung verkürzte die durchschnittliche Dauer der Ausbrüche von 9,8 und 5,8 in den Kontrollgruppen auf 3,2 Tage in der behandelten Gruppe (p < 0,0001 und p = 0,02). Schädliche Auswirkungen wurden nicht festgestellt. Die pflanzliche Formel wurde darüber hinaus in sechs Tests mit den antiviralen Wirkstoffen Aciclovir und Valaciclovir verglichen. In allen Tests zeigte die pflanzliche Formel höhere Effizienz.

Zusammenfassend kann gesagt werden, dass Quercetin ein lipophiles polyphenoles Flavonoid ist, das in vielen Pflanzen anzutreffen ist. Durch Inhibition des Eindringens des Virus, der Replikation und der damit einhergehende Inflammation scheint es gegen eine breite Spanne viraler Infekte zu wirken. In Untersuchungen an Menschen wurden Dosierungen zwischen 400 und 1.000 mg täglich verabreicht. Quercetin kann die Pharmakokinetik von Medikamenten beeinträchtigen, die über CYP 3A4-Systeme metabolisiert werden und ist bei Personen, die mit Fluorchinolonantibiotika behandelt werden, kontraindiziert. Wir empfehlen, vor der Einnahme einen zugelassenen Gesundheitsdienstleister zu konsultieren, um zu klären, ob Quercetin für Sie geeignet ist.

Literatur:

[1] Lachapelle, J. “Pour tout savoir sur l’origine du nouveau coronavirus.” La Presse, March 10, 2020. https://www.lapresse.ca/covid-19/202003/10/01-5264005-pour-tout-savoir-sur-lorigine-du-nouveaucoronavirus.
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[2] U.S. Food and Drug Administration. Agency response letter GRAS notice no. GRN 000341. · https://web.archive.org/web/20171031012354/https://www.fda.gov/Food/IngredientsPackagingLabeling/
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[8] Batiha et al., op. cit.
[9] Kinker et al, op. cit.
[10] Batiha et al., op. cit.
[11] Kinker et al, op. cit.
[12] Kinker et al, op. cit.
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Link zum englischen Originaltext mit Literaturangaben